Un ingrédient chimique bien connu, le méthylphénidate, (le Ritalin®, Novartis), permet à Janssen-Ortho (Canada), de reformuler autrement un vieux produit de 40 ans. À travers une technologie plus moderne,  il y aurait libération lente et continue de la substance chimique, par un petit orifice laser, pendant environ 10-12 heures, depuis la capsule plastifiée qui autant protège de la destruction des acides gastriques. 22% se dissous rapidement, à partir de l'enrobage de la capsule; le reste se libérant en deux temps, par le biais de la pompe osmotique.

La nouveauté provient d'un concept inédit, mis au point à l'initiative d'un pharmacien, Suneel Gupta, Université Irvine, CA, de bien mesurer l'efficacité du MPH, en multiples doses quotidiennes, sur les capacités cognitives du sujet.
 

"In 1993, a research program, supported by ALZA Corp, Mountain View, Calif, was initiated at the University of California, Irvine (UCI) to address these problems. The initial step was to conduct "concept discovery" study to understand some basic properties of the time course of responses to IR methylphenidate treatment. The results of this study¹¹ showed that a constant (zero-order) drug delivery pattern did not maintain efficacy across the day; tachyphylaxis (acute tolerance) was proposed to account for this observation. This concept implied that the reduced efficacy of existing SR methylphenidate formulations might be the result of nonascending (ie, flat or descending) drug delivery profiles, and that an ascending (first-order) drug delivery profile would overcome the hypothesized acute tolerance. The research program required methodological innovations^21-23 (eg, development of the UCI Laboratory School Protocol and the application of pharmacokinetic-pharmacodynamic [PK/PD] modeling), which will be reviewed to provide background for the proof-of-concept and proof-of-product studies that will be reported herein.

Methods:  Children with attention-deficit/hyperactivity disorder were evaluated in a laboratory school to characterize onset and duration of the effect of a variety of methylphenidate regimens. In a proof-of-concept study, an experimental ascending profile was established by an initial bolus followed by small increasing doses of immediate-release methylphenidate in capsules administered every 30 minutes for 8 hours. Two proof-of-product studies of a new oral once-a-day formulation to deliver methylphenidate by an osmotic pump process based on OROS (ALZA Corp, Mountain View, Calif) technology (hereafter referred to "OROS-methylphenidate") were conducted: a pharmacokinetic study and a pharmacodynamic study". Fin de citation(1)
 

L'on constate ainsi la tolérance rapide au MPH, dès la 1er dose matinale, en mode régulier courte action de 3-4 heures. Il fallait augmenter le titrage subséquent, pour conserver l'effet optimal en PM.. Ainsi, le MPH devrait se prescrire en doses ascendantes, 5 mg, matin, 10 mg, midi, par exemple, davantage qu'en doses identiques ou descendantes. Le concept sera repris dans les nouveaux produits longue action, comme Concerta, ADDerall, Ritalin LA

La durée d’activité thérapeutique, prolongée, peut entraîner une perte d’appétit vespérale, et un retard à l'endormissement, comme l'augmentation du titrage PM, par contre, un effet rebond plus important dans les heures qui suivent les effets bénéfiques. La tolérance individuelle détermine le cours à suivre. Il y a le sujet hypersensible, tant à l'appétit qu'au sommeil, et le contraire de celui qui ne ressent rien. Il faut parfois revenir aux vieilles formulations, mais dorénavant, avec la même prémisse, avec le mimétisme d'un titrage ascendant, si possible, ex. 5 mg, matin, 7.5 mg midi, 10 mg, pm.
 

Avec le méthylphénidate, le titrage courant se situe dans les 0.5 à 1 mg mg/kilo, entre 6-12 ans, en période de stabilisation, bien qu'il faille souvent débuter en 0.25 mg/kilo, sans risquer d'effets secondaires inutiles au départ. La sévérité du syndrome, davantage que le poids, de même que les effets secondaires doivent ensuite présider au dosage final.
 

Les effets négatifs toujours typiques du méthylphénidate demeurent la perte d’appétit diurne, la réaction rebond du soir avec irritabilité ou morosité puis finalement le retard à l’endormissement, dans les dosages plus élevés ou l'hypersensibilité individuelle. Il arrive plus rarement des migraines, type familial, très tenaces, des tics, ou des contractures abdominales (une intolérance au lactose, reliée à l'agent de liaison de certains produits), obligeant l'arrêt de la molécule ou de la  marque, puis le passage obligé à la dextroamphétamine.

Le méthylphénidate demeure une médication à la fois simple et complexe qui tient cependant la route depuis 40 ans, quoique imparfaite. La fenêtre thérapeutique restera toujours assez étroite, entre effets positifs et négatifs. L'on doit choisir le moindre mal, et parfois renoncer à des effets optimums sur l'apprentissage et le comportement, pour la simple qualité de vie et la santé.

Le Concerta® est globalement plus facile à gérer, en profitant d'une technologie moderne de libération lente. Chez l'adolescent et adulte, L. Hechtman présentait récemment ses conclusions d'une recherche de 400 sujets:  au moins 86% exigeait un titrage de plus de 18 mg, die, soit 14%, 18 mg, 36%, 36 mg, et 50%, 54 mg.

références:
1- Arch Gen Psychiatry. 2003;60:204-211
Development of a New Once-a-Day Formulation of Methylphenidate for the Treatment of Attention-deficit/Hyperactivity Disorder. Proof-of-Concept and Proof-of-Product Studies.
James Swanson, PhD; Suneel Gupta, PhD; Andrew Lam, PhD; Ira Shoulson, MD; Marc Lerner, MD; Nishit Modi, PhD; Elizabeth Lindemulder, PhD; Sharon Wigal, PhD
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http://archpsyc.ama-assn.org/cgi/content/abstract/60/2/204
 

* par les corporations Janssen-Ortho (Canada), Janssen-Cilag (Europe), McNeil-Alza (USA), en collaboration avec Alza Corporation, filiales de Johnsons & Johnsons

Dr Claude Jolicoeur
Décembre 2003